Lee Sun-kyun ra mắt với vai trò là nam chính trong bộ phim ngắn “Psycho Drama” vào năm 2000. Trên truyền hình, anh xuất hiện lần đầu tiên trong loạt phim sitcom “Lovers” của đài MBC vào năm 2001, vào vai một kẻ thất nghiệp, chuyên đi gây rối.
Sự nghiệp diễn viên của Lee Sun-kyun bắt đầu sang trang sau màn hóa thân thành nhân vật Choi Do-young trong bộ phim y khoa đình đám "Behind the White Tower" của đài MBC vào năm 2007. Bộ phim nổi tiếng nhờ việc khắc họa cuộc chiến quyền lực tàn khốc giữa các bác sĩ tại một bệnh viện lớn. Vai diễn này đã mang về cho anh giải thưởng Diễn xuất vàng, Nam diễn viên phim truyền hình ngắn tập tại MBC Drama Awards và giúp anh được đề cử Nam diễn viên mới xuất sắc nhất ở hạng mục truyền hình trong Lễ trao giải nghệ thuật Baeksang lần thứ 43 năm đó.
Liên tục sau đó, anh có cơ hội đóng chính trong nhiều dự án phim truyền hình lớn như: Coffee Prince (2007), Pasta (2010) và Golden Time (2012),... Năm 2018, nam diễn viên được giới chuyên môn công nhận về diễn xuất trong bộ phim "Ông chú của tôi (My Mister)" kể cuộc hành trình lấy lại niềm tin cuộc sống của Lee Ji Ahn (IU) sau khi gặp gỡ ba anh em nhà Park, trong đó có Park Dong Hoon (Lee Sun Kyun).
Không chỉ thành công ở mảng truyền hình, nam diễn viên còn được biết đến với danh hiệu Ảnh đế tại lễ trao giải Baeksang năm 2014 khi tham gia phim điện ảnh "A Hard Day". Nam diễn viên từng tham gia nhiều bộ phim do Hong Sang-soo làm đạo diễn. Anh đảm nhiệm vai chính trong nhiều tác phẩm điện ảnh như: Night and Day (2008), Visitors (2009), Oki's Movie (2010) và None's Daughter Haewon (2013),...
Năm 2014, Lee Sun-kyun được mời tham dự Liên hoan phim Cannes lần thứ 67 với bộ phim hành động năm 2014 "A Hard Day" do Kim Seong Hun làm đạo diễn và trở thành diễn viên Hàn Quốc đầu tiên được mời tham dự 3 liên hoan phim danh giá hàng đầu thế giới. Trước đó, nam diễn viên từng tham dự Liên hoan phim Venice với phim "Oki's Movie" của đạo diễn Hong năm 2010 và Liên hoan phim Berlin với phim "Nobody's Daughter Haewon" của đạo diễn Hong năm 2013.
Năm 2019, Lee Sun Kyun được khán giá quốc tế biết đến nhiều hơn khi góp phần làm nên thành công của bộ phim bom tấn “Parasite” của đạo diễn Bong Joon-ho. Bộ phim là tiếng thở dài cay đắng, day dứt ẩn mình sau tiếng cười giễu nhại trào lộng về sự phân hóa giàu nghèo tàn khốc trong xã hội, khắc họa thành công bức tranh xã hội phân tầng rõ rệt giữa người với người, mối quan hệ nhân quả giữa sở hữu và mất mát, đổi đời và tha hóa, sai lầm và trả giá.
Đảm nhận vai diễn giám đốc giàu có Park Dong Il, Lee Sun Kyun thể hiện đúng tinh thần của một giới thượng lưu. Với khối tài sản kếch xù, sẵn sàng chi tiêu hào phóng cho gia đình, đặc biệt là người vợ yêu dấu và cậu con trai. Cũng chính vì sự giàu có, vô lo vô nghĩ khiến Park Dong Il và gia đình nhận một kết cục số phận bi thảm.
Bộ phim đoạt giải Phim hay nhất, Đạo diễn xuất sắc nhất, Kịch bản gốc hay nhất, Phim truyện quốc tế hay nhất tại lễ trao giải Oscar lần thứ 92 năm 2020 và giành giải Cành cọ vàng tại Liên hoan phim Cannes 2019.
Năm 2021, anh đóng vai chính trong dự án đầu tay trên Apple TV+ của đạo diễn Kim Jee-woon "Dr. Brain". Năm 2022, anh được đề cử giải Nam diễn viên chính xuất sắc ở giải Emmy quốc tế (International Emmy Awards) cho vai diễn trong phim khoa học viễn tưởng trực tuyến "Dr. Brain". Việc sản xuất phần hai của bộ phim này đã bị hủy bỏ vào tháng trước sau khi có tin tức về việc nam diễn viên bị cáo buộc sử dụng ma túy bất hợp pháp.
Đầu năm nay, anh gặp gỡ khán giả địa phương qua hai bộ phim với thể loại khác nhau là phim hài “Killing Romance” và phim kinh dị “Sleep” do Cannes mời tham dự. Trong Liên hoan phim Cannes lần thứ 76 diễn ra vào tháng 5, Lee Sun-kyun là diễn viên Hàn Quốc đầu tiên trình chiếu hai bộ phim tại Cannes là "Sleep" và một phim hành động kinh dị khác "Project: Silence". Với việc nam diễn viên vừa qua đời trong sự bàng hoàng của dư luận, không rõ số phận của những bộ phim này sẽ ra sao.
Bên cạnh sự nghiệp diễn xuất đình đám, Lee Sun-kyun cũng từng được ngưỡng mộ vì chuyện tình đẹp với người vợ, nữ diễn viên Jeon Hye Jin. Họ kết hôn năm 2009 sau 6 năm yêu nhau, hiện đã có hai người con.
