Benzema được kỳ vọng sẽ là chủ công của đội tuyển Pháp ở World Cup 2022. Mặc dù vậy, cầu thủ này buộc phải rút lui vì chấn thương đùi trái. Điều đó khiến anh phải rời Qatar ngay trong ngày khai mạc giải đấu.
Trước thềm trận chung kết World Cup 2022 với Argentina, khi mà tình hình lực lượng của đội tuyển Pháp rối ren với hàng loạt ngôi sao có nguy cơ vắng mặt vì "virus cúm lạc đà", Liên đoàn bóng đá Pháp đã mời lại Benzema (vẫn có tên trong danh sách đăng ký) trở lại thi đấu. Thế nhưng, tiền đạo này từ chối.
Theo báo giới Pháp, nguyên nhân bởi Benzema không hài lòng với sự đối xử của HLV Deschamps và Liên đoàn bóng đá Pháp trong thời gian dưỡng thương. Cầu thủ này không nhận được lời hỏi han, động viên nào thời gian qua.
Ngay sau World Cup 2022, Benzema đã tuyên bố từ giã đội tuyển quốc gia Pháp: Anh chia sẻ: "Tôi đã cố gắng, cũng đã phạm sai lầm, tất cả những điều đó làm nên con người tôi ngày hôm nay và tôi tự hào về điều đó. Tôi đã viết nên câu chuyện của riêng mình nhưng câu chuyện của chúng ta thì đã kết thúc".
Benzema khá vô duyên với World Cup. Anh đã vắng mặt ở World Cup 2018 (giải đấu Pháp lên ngôi vô địch) vì nhận lệnh cấm nội bộ sau khi vướng vào scandal tống tiền clip sex với Valbuena vào năm 2015. Sau đó, anh được gỡ lệnh cấm và góp mặt ở kỳ Euro 2020 nhưng đó là giải đấu mà Pháp đã bị loại sớm ngay ở vòng 1/8 bởi Thụy Sỹ.
Tới World Cup 2022, Benzema tràn đầy tự tin sau khi giành Quả bóng vàng nhưng chấn thương đã cướp mất cơ hội tham dự kỳ World Cup cuối cùng trong sự nghiệp của anh. Như vậy, "Mèo lười" chỉ góp mặt ở đúng một kỳ World Cup vào năm 2014.
Trong sự nghiệp, Benzema đã có 97 trận ra sân cho đội tuyển Pháp và ghi được 37 bàn thắng. Anh chỉ giành được một danh hiệu cùng Les Bleus là chức vô địch Nations League 2020/21.